Zašto se pacijenti koji uzimaju antipsihotike za liječenje shizofrenije i bipolarnog poremećaja brzo debljaju i razvijaju predijabetes i hiperinzulemiju? Pitanje je ostalo misterij desetljećima, ali u radu objavljenom u Translational Psychiatry, istraživači s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Pittsburghu konačno su razriješili enigmu.
Znanstvenici su pokazali da antipsihotici ne samo da blokiraju dopaminsko signaliziranje u mozgu, već i također u gušterači, što dovodi do nekontrolirane proizvodnje hormona koji reguliraju razinu glukoze u krvi i konačno dovode do pretilosti i dijabetesa.
“Postoje dopaminske teorije o shizofreniji, ovisnosti o drogama, depresiji i neurodegenerativnim poremećajima, a mi predstavljamo dopaminsku teoriju metabolizma, ” rekla je glavna autorica dr. Despoina Aslanoglou s Odsjeka za psihijatriju pitsburškog sveučilišta. “Sad vidimo da nije samo zanimljivo proučavati dopamin u mozgu, nego je jednako zanimljivo i važno proučavati ga i na periferiji.”
Dopamin je neurotransmiter koji djeluje kao kemijski glasnik između neurona i poznato je da igra ulogu u užitku, motivaciji i učenju. I antipsihotici poput klozapina, olanzapina i haloperidola – ublažavaju halucinacije i delirij blokirajući D2 dopaminergičke receptore i sprečavajući molekule dopamina da uzrokuju neurološke učinke.
Još uvijek ne razumijemo kako dopamin biološki signalizira. Čak desetljećima nakon što su dopaminski receptori otkriveni i klonirani, mi još uvijek primjenjujemo pristup “čarobnim razmišljanjem”: dogodi se nešto što je dovoljno dobro. Koristimo lijekove koji djeluju na dopaminske receptore, ali kako se križaju s ovim “čarobnim sustavom” još je nepoznato.
Ljudska gušterača sadrži minijaturne strukture nazvane otočići, koji su sačinjeni od alfa i beta stanica čija je funkcija stvaranje i lučenje hormona koji reguliraju razinu glukoze u krvi. Alfa stanice proizvode glukagon za povišenje glukoze u krvi, a beta stanice proizvode inzulin za smanjenje glukoze u krvi natrag na normalnu razinu.
Ako se i jedan faktor u mehanizmima za regulaciju glukoze slomi, naša tijela počinju patiti. Niska razina glukoze u krvi osjeća se kao vrtoglavica i omaglica, dok visoka razina glukoze u krvi – kad se održi dugo vremena – uzrokuje dijabetes i druge komplikacije u kardiovaskularnom sustavu.
Freybergov tim otkrio je da i alfa i beta stanice gušterače mogu stvarati vlastiti dopamin, potvrđujući da njezini učinci nisu ograničeni na mozak. Štoviše, dok se beta stanice prije svega oslanjaju na unos prekursora dopamina L-dopa, alfa stanice mogu same stvoriti L-dopu i pojačati njegovu proizvodnju kao odgovor na glukozu. To otvara mogućnost da alfa stanice mogu koristiti dopamin ne samo stimuliranjem vlastitih receptora, već opskrbljuju i beta stanice, gdje djeluje na receptore slične D2 i inhibira lučenje inzulina. Neočekivano, istraživači su otkrili da dopamin gušterače također može djelovati na receptore dizajnirane da prepoznaju druge molekule, kao što su adrenalin i noradrenalin (“bori se ili bježi” glasnici).
Pri niskoj koncentraciji, znanstvenici su pokazali da se dopamin primarno veže na inhibitorni D2-dopaminu sličan receptor i blokira oslobađanje inzulina ili glukagona. Međutim, pri visokim koncentracijama, dopamin se također može vezati za beta-adrenergičke receptore i postati stimulativan, potiskujući hiperglikemijski učinak oslobađanja glukagona u alfa stanicama, a istodobno inhibirajući oslobađanje inzulina u beta stanicama putem inhibitornih alfa-adrenergičkih receptora.
Zajedno, ova otkrića konačno objašnjavaju kako psihijatrijski bolesnici razvijaju metabolički sindrom nakon liječenja. Blokiranje inhibicijskih receptora dopamina antipsihoticima uzrokuje začarani krug – kočnica se otpušta i oslobađanje inzulina i glukagona postaje nekontrolirano, brzo desenzibilizira tijelo i dalje širi hiperinzulimiju, hiperglikemiju i, na kraju, pretilost i dijabetes.
“Kad prepoznate nešto tako važno, morate osigurati da pronađete način kako biste poboljšati život ljudi”, kaže Aslanoglou. “Naše nas otkriće može informirati o tome kako bolje formulirati lijekove za ciljanje dopaminske signalizacije. Ovo bi mogao biti novi put do terapije u psihijatriji i metabolizmu. ”
Izvornik: Aslanoglou D, Bertera S, Sánchez-Soto M, i sur. Dopamine regulates pancreatic glucagon and insulin secretion via adrenergic and dopaminergic receptors. Transl Psychiatry. 2021;11(1):59.
Prevela: Maja Knezović, dr.med.
