Zahvaćajući preko 50 milijuna ljudi, Alzheimerova bolest najčešći je oblik demencije i prvenstveno se javlja kod osoba starijih od 65 godina. Patologiju bolesti u mozgu uglavnom karakteriziraju dva čimbenika: beta-amiloidni plakovi izvan živčanih stanica i tau proteini. Tau protein stabilizira strukture slične cijevima (mikrotubule) unutar stanica koje su bitne za transport hranjivih sastojaka u živčanim stanicama. Beta-amiloid je protein prisutan u tijelu koji nastaje cijepanjem prekursora proteina amiloid (APP).

APP je ugrađen u staničnu membranu živčanih stanica i strši iznutra i izvana. Uobičajeno se pocijepa kada dođe u blizinu stanične membrane. Dio unutar živčanih stanica je nestabilan i raspada se. U bolesnika s Alzheimerovom bolesti događaju se dva cijepanja, što rezultira formiranjem triju dijelova. Nova otkrića pokazuju da je dio proteina unutar živčanih stanica stabilniji u bolesnika s Alzheimerovom bolešću. Sastoji se od samo približno 50 aminokiselina i pod određenim uvjetima može migrirati u staničnu jezgru zajedno s drugim proteinima kao što su FE65 i TIP60. Ovaj proteinski kompleks, poznat i kao nuklearni agregat, ima sposobnost manipulacije ekspresijom gena stanice. “To sugerira da agregati imaju funkciju u ovoj regiji”, ističe vodeći autor David Marks iz grupe Cell Signalling u RUB-u. Detaljnija analiza potvrdila je ovaj nalaz, jer je unutar nuklearnih agregata pronađen protein koji je uključen u modifikaciju DNA.

 

Još dva stanična proteina su kandidati

“Da bismo još bolje razumjeli ovaj mehanizam, potražili smo druge proteine koji bi mogli biti dio tih agregata i identificirali smo još dva kandidata uključena u nuklearne agregate, takozvane tumor supresorske proteine P53 i PML”, objašnjava David Marks. Studijski tim pokazao je u eksperimentima na živim stanicama da se nuklearni agregati nastali od proteina APP-CT50, FE65, TIP60 i PML s vremenom stapaju i proizvode još veće nuklearne agregate. Uz to, ispitivali su uzorke mozga starijih umrlih osoba kao i samostvoreno neuronsko tkivo induciranih pluripotentnih matičnih stanica. “Ovi mini mozgovi, takozvani cerebralni organoidi, prilično točno odražavaju embrionalnu i razvojnu fazu mozga”, objašnjava Thorsten Müller. Istraživački tim nije otkrio gotovo nikakav nuklearni agregat u relativno mladim cerebralnim organoidima, dok su agregati bili prisutni u uzorcima mozga starijih pacijenata. “To nas navodi na zaključak da postupak ovisi o dobi”, kaže Müller.

 

Upečatljiva korelacija

Nadalje, istraživači su na ovim uzorcima mozga pokazali da APP-CT50 i FE65 mogu činiti dio takozvanih PML tijela, koja se prirodno javljaju u velikom broju staničnih jezgri. Daljnjom analizom presjeka hipokampalnog mozga pacijenata s Alzheimerovom bolešću, autori su utvrdili značajnu korelaciju između smanjenog broja PML tijela u jezgri u regijama s velikim količinama beta-amiloidnog plaka. U takvim područjima postoji veća ekspresija i obrada APP-a. To može sugerirati da je prijenos APP-CT50 i FE65 u jezgru dio AD patologije i utječe na fuziju PML tijela u jezgri.

Izvornik: Marks D, Heinen N, Bachmann L, i sur. Amyloid precursor protein elevates fusion of promyelocytic leukemia nuclear bodies in human hippocampal areas with high plaque load. Acta Neuropathol Commun. 2021 Apr 13;9(1):66.
Preveo: Mihovil Bagarić, dr. med.
Skip to content