U mozgu osobe oboljele od Alzheimerove bolesti, neuroni podliježu degeneraciji i umiru, ostavljajući osobu time bez sjećanja i kognitivnih vještina. Međutim, nisu svi neuroni jednako podložni opisanim promjenama. Neki su tipovi neurona u određenim regijama mozga osjetljiviji, a čak i među istim podtipovima – tajanstveno – neki nestaju, a neki ne.
Istraživači s Instituta Gladstone otkrili su molekularne tragove koji mogu objasniti što neke neurone čini osjetljivijima od drugih kod Alzheimerove bolesti. U studiji objavljenoj u časopisu Nature Neuroscience, znanstvenici su pokazali da su neuroni s visokom razinom proteina apolipoprotein E (apoE) osjetljiviji na degeneraciju te da je ta osjetljivost povezana s regulacijom imunološkog odgovora unutar neurona putem apoE.
“Ovo je prvi put da je donesen takav zaključak, što je prilično uzbudljivo i moglo bi otvoriti nove putove u razvoju liječenja Alzheimerove bolesti”, kaže dr. Yadong Huang, autor studije.
ApoE je dugo bio u fokusu istraživanja Alzheimerove bolesti jer ljudi koji nose gen koji proizvodi određeni oblik apoE (nazvan apoE4) imaju veći rizik za razvoj bolesti. Za ovu studiju Huang i njegov tim iskoristili su nedavni napredak u jednostaničnoj analizi za proučavanje potencijalne uloge apoE u varijabilnoj osjetljivosti neurona u Alzheimerovoj bolesti.
Točnije, primijenili su tehniku poznatu kao jednostruko sekvencioniranje RNA, koja otkriva u kojoj mjeri se različiti geni u određenoj stanici eksprimiraju i pretvaraju u RNA, međuprodukt između gena i proteina. Ovaj pristup omogućio im je usporedbu pojedinih stanica istog tipa, kao i stanica različitog tipa.
Znanstvenici su iskoristili opisanu tehniku za proučavanje moždanog tkiva zdravih miševa i miševa modela za Alzheimerovu bolest. Također su analizirali javno dostupne podatke o moždanom tkivu čovjeka – iz zdravih mozgova, te iz mozgova s različitim stupnjevima Alzheimerove bolesti ili blagim kognitivnim oštećenjima.
I kod miševa i kod ljudi analiza je pokazala da neuroni uvelike variraju u opsegu ekspresije apoE, čak i unutar istog podtipa. Uz to, količina ekspresije apoE bila je čvrsto povezana s ekspresijom gena imunološkog odgovora, koji su također značajno varirali među neuronima.
Daljnjim istraživanjima znanstvenici su pronašli vezu između apoE i gena imunološkog odgovora. Otkrili su da je i u mišjem i u ljudskom neuronu visoka razina apoE potaknula ekspresiju gena u glavnom kompleksu histokompatibilnosti klase I (MHC-I). MHC-I dio je signalnog sustava koji uključuje uklanjanje viška sinapsi (veza između neurona) tijekom razvoja mozga, a također može upozoriti imunološki sustav na oštećene neurone i sinapse u mozgu odrasle osobe.
Tim je otkrio da udio neurona u moždanom tkivu s visokim razinama apoE i MHC-I gena fluktuira na način koji usko odgovara neurodegeneraciji i progresiji Alzheimerove bolesti.
Primijetili su navedeni odnos i na mišjim modelima Alzheimerove bolesti, i na moždanom tkivu čovjeka u različitim fazama neurodegeneracije. Njihov rad također je otkrio uzročno-posljedičnu vezu između ekspresije MHC-I inducirane preko apoE i nakupljanja proteina nazvanog tau, što je obilježje Alzheimerove bolesti i dobar je prediktor neurodegeneracije.
Starenje mozga može dovesti do nakupljanja prekomjernih razina apoE. Studija je pokazala da su neuroni koji nose oblik apoE povezan s povećanim rizikom od Alzheimerove bolesti, apoE4, posebno osjetljivi na stresore vezane uz starenje mozga. Ovaj višak apoE potiče ekspresiju MHC-I, signalizirajući time da ti neuroni trebaju biti uništeni. U međuvremenu, neuroni s nižom razinom apoE ostaju neozlijeđeni. Posljedično, ovaj proces rezultira selektivnom neurodegeneracijom unutar određenog tipa neurona u Alzheimerovoj bolesti, ovisno o razini apoE.
Daljnja istraživanja su potrebna kako bismo razumjeli kako apoE i MHC-1 određuju koji neuroni umiru, a koji preživljavaju u Alzheimerovoj bolesti.
“Dodatne studije mogle bi otkriti potencijalne nove ciljeve za liječenje koji bi mogli zaustaviti ovaj destruktivni proces kod Alzheimerove bolesti, a potencijalno i kod drugih neurodegenerativnih poremećaja”, kaže Huang.
Izvornik: Zalocusky KA, Najm R, Taubes AL, i sur. Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci. 2021 May 6.
Prevela: Valentina Marinović, dr. med.
