Međunarodni tim znanstvenika je otkrio genetsku mutaciju povezanu s ranim početkom Alzheimerove bolesti . Greška u DNA je nađena analizom genoma više članova iste obitelji. Znanstveni tim vođen neurobiolozima iz Švedske je identificirao iznimno rijedak oblik bolesti koji je, do sada, opisan samo kod jedne obitelji. Taj oblik Alzheimera je agresivan, brzo napreduje te svojim žrtvama otima, uz kognitivne funkcije, i najproduktivnije godine života.
Istraživači iz Švedske su taj oblik Alzheimerove demencije nazvali „Uppsala APP delecija“ po obitelji pogođenoj tom zloglasnom mutacijom DNK koja svojom nepromjenjivošću dovede do ranog propadanja u demenciju.
Pišući za Science Translational Medicine, dr. María Pagnon de la Vega je zaključila kako pojedinci pogođeni ovom mutacijom razviju prve simptome u ranim četrdesetim godinama života te im slijedi rapidna progresija bolesti. Pagnon de la Vega je, uz svoje kolege, surađivala s velikim timom neuroznanstvenika, strukturnih i molekularnih biologa te stručnjaka za slikovne prikaze iz cijele Europe. Koristili su mnoge najmodernije tehnike i uređaje kako bi precizno identificirali grešku koja je obilježila sudbinu jedne cijele obitelji.
Istraživači su opisali kako greška uzrokuje ubrzanje formiranja proteinskih plakova koji uništavaju moždano tkivo, a poznatiji su pod nazivom amiloid beta ili jednostavno Aβ. Viskozni plakovi uništavaju neurone te posljedično razore i izvršne funkcije mozga. Neuroznanstvenici u te funkcije ubrajaju radno pamćenje, mentalnu fleksibilnost i samokontrolu.
I drugi oblici Alzheimera su povezani s APP genom, a ovu konkretnu deleciju su Pagnon de la Vega i suradnici otkrili genetskom analizom, strukturalnim biološkim istraživanjem, studijama aminokiselina i proteina te masenom spektrometrijom, sve kako bi bolje opisali amiloid – detritus proteina – koji prožima mozak oboljelih.
Svi nositelji navedene mutacije su imali deleciju u lancu DNA koji kodira specifičan slijed aminokiselina koje tvore protein prekursor amiloida. Te aminokiseline se ne ugrade u protein. Zamislite bisernu ogrlicu koja time postaje osjetno kraća zbog toga što joj nedostaje šest bisera.
Aminokiseline, odnosno „biseri“, nisu dio proteinskog lanca jer nisu kodirane APP genom u navedenoj švedskoj obitelji. Delecija unutar gena uzrokuje neugrađivanje šest aminokiselina u proteinski lanac te, naposljetku, gomilanje defektnog amiloida u moždanom tkivu u formi plakova.
Priča o obitelji i znanstvenom otkriću je počela prije sedam godina u Švedskoj kada su dva brata došla u ambulantu za poremećaje pamćenja u Sveučilišnoj bolnici u Uppsali. Obrađivani su zbog teškoća s pamćenjem, teškoća s orijentacijom u prostoru te osjećaja da više nemaju „mentalne oštrine“ kao ranije. Bili su stari 43 i 40 godina. To nisu bili jedini članovi obitelji s takvim teškoćama – jedan od rođaka je također obrađivan u sklopu iste Klinike zbog teškoća s prisjećanjem, nemogućnosti jasnog izražavanja, nerazumijevanja svakodnevnih fraza i nemogućnosti rješavanja svakodnevnih matematičkih funkcija. Sva trojica su dobila dijagnozu Alzheimerove bolesti s ranim početkom. Ipak, njih trojica nisu bili jedini članovi obitelji s tim tegobama. Desetljećima ranije je otac ranije spomenute braće također bio obrađivan i liječen zbog sličnih simptoma koje je razvio u ranim četrdesetima i to u sklopu iste Klinike.
Stanje u kojem su braća i rođak stigli u Kliniku je bilo već uznapredovalo, imali su teškoće s govorom te nisu mogli rješavati niti najjednostavnije matematičke zadatke.
Liječnici su ustvrdili da sva trojica imaju problema s izvršnim funkcijama, a radiološkom obradom su pronađene promjene karakteristične za Alzheimerovu demenciju. Na snimkama je vidljiva atrofija frontoparijetalnih i mediotemporalnih regija mozga. Rezultati Mini Mental testa, koji se svakodnevno koristi kod procjene kognitivnih funkcija u starijoj populaciji, nisu bili samo niski, već se takvi rezultati viđaju kod starijih odraslih osoba s kognitivnim teškoćama. Sva trojica su bila u ranim četrdesetima u vrijeme testiranja.
Pagnon de la Vega i suradnici su ovaj oblik Alzheimerove demencije opisali kao autosomno dominantni, znači da se prenosi iz generacije u generaciju te brzo dolazi do razvoja sve teže i teže kliničke slike. Nema podataka koji bi ukazivali na pojavu Uppsala APP delecije unutar neke druge obitelji, iako su u Švedskoj opisani drugi oblici nasljednog Alzheimera.
Ranije je opisano oko 50 mogućih mutacija APP gena diljem svijeta koje su povezane s Alzheimerovom demencijom s ranim početkom. Ipak, manje od 10% mutacija APP gena je povezano s takvom kliničkom prezentacijom bolesti. Uppsala APP delecija je prva mutacija tog gena zbog koje izostane ugradnja više od jedne aminokiseline u proteinski lanac.
Izvornik: Pagnon de la Vega M, Giedraitis V, Michno W, i sur. The Uppsala APP deletion causes early onset autosomal dominant Alzheimer’s disease by altering APP processing and increasing amyloid β fibril formation. Sci Transl Med. 2021 Aug 11;13(606):eabc6184.
Prevela: Maja Cvitanić Mažuran, dr. med.
